Etudiant : LACHGUAR WAFAE

Filière : Master Sciences Biologiques et Santé (SANBIOL)

Encadrant : Pr. LYOUSSI BADIAA

Annèe : 2021

Résumé : La résistance des bactéries aux différents antibiotiques fait des infections bactériennes les plus fréquentes maladies infectieuses, qui représentent une préoccupation majeure de la santé publique vu leur morbidité. En effet, les maladies infectieuses sont au deuxième rang des principales causes de mortalité dans le monde (OMS, 2007). De ce fait, les industries pharmaceutiques ont toujours travaillé à développer les processus de découverte de nouveaux médicaments ayant des propriétés améliorés sans effets secondaires pour lutter contre ces maladies. Pour accélérer le processus de découverte de nouveaux agents anti-infectieux, l’introduction des méthodes computationnelles dont l’analyse de la Relation Quantitative Structure-Activité pourrait nous aider à trouver des corrélations entre les structures chimiques et l'activité antibactérienne pour prédire l’activité de nouveaux composés avant de procéder à leurs synthèses et aux tests biologiques in vivo/in vitro. L’objectif de ce travail est d’étudier l’activité antibactérienne d’une série de 52 molécules dérivés du benzimidazole, en utilisant la Relation Quantitative Structure-Activité bidimensionnelle (2D-QSAR) basée sur les calculs ab initio par la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT). Les différents descripteurs moléculaires ont été calculés par les logiciels Gaussian 09 et MOE, la sélection des descripteurs les plus pertinents a été effectuée par la méthode d’Analyse en Composantes Principales (ACP), suivie par la méthode de Régression Linéaire Multiple (MLR). Le modèle élaboré a été ensuite validé par les techniques de validations interne (Leave-one-out et Y-randomisation) et externe. Les résultats obtenus montrent que le modèle élaboré est statiquement significatif (avec R 2 = 0,80, Q2=0,67, R2 pred=0,70, α = 0,05). Les descripteurs retenus (EHOMO, Δω±, PEOE_PC+, diameter, PEOE_VSA_FHYD, vsurf_Wp4, SlogP_VSA2) prouvent que les effets hydrophobes et électroniques influencent considérablement l’activité antibactérienne des dérivés des benzimidazoles. En revanche, la substitution en position R1/R2 par des groupements moins hydrophobes et moins volumineux (exemple le diméthylamino) et en position R3 par des groupes carbamates (exemple le groupe benzamide) pourrait optimiser la valeur de ces descripteurs, ce qui contribue favorablement à l’activité antibactérienne contre Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Au contraire la substitution des carbamates par des groupes d’Urée en position R3 diminue l’activité antibactérienne des benzimidazoles. Au terme de ce travail, nous pouvons conclure que le modèle 2D-QSAR obtenu par la méthode DFT a montré un meilleur résultat pour la prédiction de l’activité antibactérienne de nouveaux dérivés des benzimidazoles contre la Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Mots clés : Relation Quantitative Structure-Activité (QSAR) ; Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) ; Descripteurs ; Benzimidazole ; Activité antibactérienne.