Etudiant : EL MAANI HAMZA

Filière : LF SVI - Option Physiologie-Pharmacologie

Encadrant : Pr. SQUALI HOUSSAINI FATIMA ZAHRA

Annèe : 2020

Résumé : Le paracétamol aussi appelé acétaminophène est l’un des médicaments les plus utilisés dans le monde pour ses propriétés antalgiques (anti-douleur) et antipyrétique (anti-fièvre). Ce médicament, disponible sans prescription médicale, est largement utilisé dans la population générale. Au cours de ce travaille concernent le métabolisme et toxicité du paracétamol. Nous avons illustré les points essentiel sur les mécanismes et mode de dégradation de paracétamol ce qui génèrent en cas de surdose des situations d’intoxication, que considéré dangereuse pour notre santé. À partir d’un composé organique : l’aniline, de nombreuses expérimentations de l’industrie sont réalisées au début du 19éme siècle. Karl Duisberg, qui synthétisa en 1880 une molécule caractérisé pour ses propriétés antipyrétiques, la phénacétine. Les recherches ont poursuivi sur d’autres dérivés de l’aniline, arrivent aux premiers tests cliniques sur le N-acétyl-p-aminophénol (acétaminophène ou paracétamol), un des antalgiques de la famille de l’aniline isolé par Morse en 1878.En 1948, Brodie et Axelrod, reprennent les expérimentations sur les antalgiques dérivés de l’aniline et soulignent le principe actif : le paracétamol, un des métabolites de la phénacétine et de l’acétanilide. Un autre métabolite. en 1955 la découverte à nouveau du paracétamol dans les années cinquante conduit à la mise sur le marché américain du Tylénol®, puis du Panadol® en Grande Bretagne, et enfin de l’Algotropyl® puis du Doliprane® en France . En revanche, l’utilisation de la phénacétine diminue progressivement, qui en suite annulé de la liste thérapeutique suite aux nombreux cas de néphropathie aux antalgiques.Le paracétamol aujourd’hui considéré l’unique survivant des antalgiques dérivés de l’aniline (l’acétanilide, la phénacétine et l’acétaminophène), la phénacétine et le paracétamol dérivant tous deux de l’acétanilide. C’est un des médicaments les plus vendus au monde et le plus prescrit en France. La synthèse de paracétamol se fait par réduisant du para-nitrophénol à l’aide de l’étain en milieu acétique : c’est le N-acétylparanitrophénol. Chimiquement, il s’agit de l’hydroxy-1-acétamido-4-benzéne. Le paracétamol est constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para. Sa formule brute est C8H9NO2.Ainsi, le paracétamol peut subir de dégradation et hydrolyse qui lui transforme en autre produite de dégradation secondaire et aussi des composes toxiques si se place dans les conditions favorable de milieu humide et à une température spécifique. Dans le foie le paracétamol est métabolisé principalement par deux voies de conjugaison : glucuronides et sulfates. Ces voies génèrent des réactions qui ont catalysées essentiellement par les UDPglucuronosyltransférases et les sulfotransférases qui sont exprimé dans la fois. Une faible portion du paracétamol est prise en charge par les cytochromes P450 (CYPs), le plus important entre eux est le CYP2E1 avec le CYP3A4, qui, par oxydation, conduisent à la formation le N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Ce métabolite très réactif est rapidement détoxifié par glutathion soit spontanée catalysé par la glutathion-S-transférase (GST) pour former le 3’(S-glutathionyl) paracétamol qui est éliminé dans les urines. En effet l’excrétion biliaire des conjugués paracétamol-glucuronides et sulfates est se fait à travers des transporteurs MRP2 et BCRP localisés au pôle apical des hépatocytes. L’excrétion biliaire du NAPQI-GSH a besoin également de MRP2. L’excrétion basolatérale vers les sinusoïdes sanguins dépend plutôt de MRP3 pour le paracétamol-glucuronide et de MRP2 / MRP4 pour le paracétamol-sulfate. Selon les recherches de Mégarbane B. Dans la revue Méd. Intensive Réa concertant l’intoxication au paracétamol arrivé aux résultats que la toxicité provoque par le paracétamol est l’une des causes majeures d’insuffisance hépatique aiguë. Le risque d’hépatotoxicité dépend principalement de la dose ingérée,En situation de surdosage, la proportion de NAPQI formée croît rapidement. Avec la déplétion du glutathion endogène, le NAPQI vient se lier de façon covalente aux protéines des hépatocytes, entraînant des réactions d’arylation menant à la mort cellulaire puis à la nécrose tissulaire. Ainsi une dysfonction mitochondriale et mécanisme lésionnel supplémentaire entrainent l’association de multiples signaux d’apoptose ce qui provoque activation des cellules de Küpffer hépatiques, qui produisent des cytokines et des chimiokines, entraînant un afflux de cellules inflammatoires (polynucléaires et monocytes), qui à leur rôle renforcent les lésions hépatocytaires, en amplifiant la production de cytokines et d’enzymes à activité cytolytique et morte cellulaire. Dans ce cadre, plusieurs études a été réalisé pour mieux comprendre ces mécanismes, le nomogramme de Rumack et Matthew constitue le principal outil d’évaluation du risque en cas d’intoxication aiguë élaboré rétrospectivement à partir d’observations cliniques pédiatriques, le nomogramme prédit le risque d’hépatotoxicité en fonction des concentrations sériques de paracétamol et de l’intervalle de temps depuis l’ingestion. Il excite ainsi une possibilité d’attient le risque d’hep atoxicité malgré le respect de la dose journaliste. Cela se produit en cas des facteurs tel que consommation excessif d’alcool et l’éthanol. De plus, il est possible chez les patients qui ont pris plusieurs médicaments ou association de plusieurs produits contenant du paracétamol de développer des hépatopathies chroniques ou aigues. En effet, le paracétamol produit une substance toxique, qui est essentiellement détoxifiée par le foie et éliminée dans l'urine. Donc si la dose consommée est trop importante, cette substance reste dans l'organisme et altère les capacités épuratrices du foie qui ne peuvent ainsi plus métaboliser certaines substances (présentes dans les médicaments, l'alcool...). Donc le foie est l’organe principal qui est touché en cas d’intoxication par le paracétamol.